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低氧与心血管系统
点击次数:120 发布时间:2018-10-12 返回

一、血清HIF-1α与冠脉钙化之间的关系(2型糖尿病患者)

动脉粥样硬化是迄今为止导致冠心病、脑卒中、外周动脉血管疾病最常见的病因,有着较高的发病率和死亡率。冠状动脉钙化(coronary artery calcification, CAC)几乎存在于所有的动脉粥样硬化病变中,是动脉粥样硬化的显著特征。在动脉粥样硬化的巨噬细胞聚集区域检测到了低氧环境的存在。

 
 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HIF-1α可促成动脉粥样硬化各组成成分的功能障碍,增加局部炎症和血管形成。血清HIF-1α水平可能是冠脉钙化存在的独立危险因素。在动脉粥样硬化的进展中具有着重要的作用。研究显示升高的血清HIF-1α水平可能涉及2型糖尿病患者的血管钙化。

 

 

 

二、葡萄糖通过抑制HIF-1α表达,减弱血管内皮细胞生长变化

高血糖和缺氧在糖尿病中起着重要的病理生理作用。研究确定高血糖是否在体外缺氧条件下影响内皮细胞生长?将牛主动脉内皮细胞(BAEC)暴露于常氧或低氧条件下的高葡萄糖浓度(25mM葡萄糖)下培养。与常氧对照相比,缺氧条件激活并诱导缺氧诱导因子-1αHIF-1α)表达,同时伴随细胞生长的显着降低。高葡萄糖(25mM)浓度会减弱HIF-1α蛋白表达,同时减少缺氧诱导的BAEC生长变化。 HIF-1α表达的敲减,显著降低了缺氧诱导的BAEC表达生长的变化和减弱葡萄糖的调节作用。结果表明,通过抑制HIF-1α表达和活化,葡萄糖的存在可以改变缺氧诱导的主动脉内皮细胞生长。

 

 

 

 

 

 

 

 

 

三、心衰患者循环中HIF-1α的表达及其与心功能之间的关系

HIF-1α除了参与它所介导的基因适应低氧外,还有参与常氧条件下其它细胞生理和病理过程。如正常组织或肿瘤生长、细胞生存、凋亡,以及适应应激反应等。

心衰患者由于肺循环和体循环的淤血以及心脏泵血功能衰竭致使组织灌注不足,最终导致多个器官的缺血、缺氧。HIF-lα表达的增加将会导致其下游调节靶基因BNP转录活性的增加,从而使BNP增加,发挥利尿的功能减少液体潴留,使心衰得以纠正。在研究中,血清HIF-lαBNP水平都与患者的心功能以及急性左心衰具有显著的相关性。但HIF-lαBNP之间则没有相关性。

原本研究只发现于胞内的蛋白中,而在心衰患者的外周血液循环中发现了HIF-1α。在研究中,虽然不能独立的预测心衰患者的心功能,但血清HIF-1α水平和患者的心功能却有相关。

 

四、低氧与心肌细胞凋亡 

在慢性低氧状态下, HIF-1α可能参与了诱导细胞凋亡的过程。研究发现低氧后在大鼠的心肌细胞除了有HIF-1α的表达, 同时也发现有凋亡相关基因BNIP3 的明显表达, 从而启动细胞凋亡的过程。Carmeliet等对胚胎干细胞的研究发现: 低氧可诱导正常的胚胎( HIF-1α+ /+ ) 细胞凋亡, 但在敲除HIF-1α基因的胚胎( HIF-1α-/ -) 无细胞凋亡的现象。说明HIF-1α通过调节p53Bcl-2 等凋亡相关基因参与了细胞凋亡的过程。

 

五、低氧与肺动脉内皮细胞转分化

继发性肺动脉高压的主要病理学变化表现为:表达α平滑肌肌动蛋白( α-Smooth muscle actinα-SMA) 细胞在增厚的血管壁中大量堆积。那内皮细胞的转分化是否也是肺动脉高压形成中,肺动脉壁重塑的机制之一呢? 以低氧性肺动脉高压为基本模型,细胞水平对低氧培养肺动脉内皮细胞表型变化及转化生长因子TGF-β1 在转分化过程中的作用进行了探索。

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

研究证实贴壁培养的肺动脉内皮细胞在低氧培养条件下,通过TGF-β1 信号通路能向平滑肌样细胞转分化,从而导致低氧性肺动脉高压。

 

低氧与心血管系统疾病

低氧诱导因子作为低氧的关键调节物,通过激活和促进泡沫细胞形成,参与冠状动脉钙化;诱导内皮细胞分转化功能障碍、参与细胞凋亡过程和血管形成;增加炎症;与心肌缺血、心衰等过程有密切关系。

 

应用:

心血管系统疾病研究所,心脑血管临床医学中心,医院心血管相关科,心血管药研发单位

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